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第1章 药物发现史1

1.1 概述1

1.2 抗菌药物1

1.2.1 李斯特和石炭酸1

1.2.2 埃尔利希博士的魔术子弹2

1.2.3 多马克和磺胺药物2

1.2.4 弗莱明、弗洛里、钱恩和青霉素3

1.2.5 瓦克斯曼、斯卡兹和链霉素4

1.2.6 达伽、柯诺瓦和四环素4

1.2.7 喹诺酮类和利奈唑胺5

1.3 癌症药物6

1.3.1 癌症的起源6

1.3.2 化疗6

1.3.3 激素治疗8

1.3.4 小分子蛋白激酶抑制剂9

1.4 心血管药物10

1.4.1 维特宁和洋地黄10

1.4.2 索伯雷、诺贝尔和硝酸甘油11

1.4.3 沃格尔和利尿剂11

1.4.4 蛇毒和血管紧张素转化酶抑制剂12

1.4.5 布莱克和β-受体阻断剂13

1.4.6 肾素抑制剂14

1.4.7 弗兰克斯泰因和钙离子阻断剂14

1.4.8 血液稀释剂，从肝素到氯吡格雷15

1.5 胆固醇药物17

1.5.1 早期的胆固醇药物：烟酸和贝特类药物17

1.5.2 远藤彰、美伐他汀和普伐他汀17

1.5.3 默克的美降脂和舒降之18

1.5.4 来适可、立普妥、拜可和可定19

1.5.5 依泽替米贝和维多灵20

1.6 中枢神经系统药物21

1.6.1 斯顿巴赫、安定和小型镇静剂21

1.6.2 抗抑郁药22

1.6.3 抗精神病药23

1.6.4 癫痫及躁郁症药物25

1.7 抗炎药物26

1.7.1 可的松26

1.7.2 非甾体抗炎药27

1.7.3 抗哮喘药28

1.8 抗溃疡药物30

1.8.1 詹姆斯布莱克和泰胃美的发现30

1.8.2 善胃得、信法定和爱希31

1.8.3 洛赛克和耐信31

1.9 抗病毒药物33

1.9.1 抗流感药33

1.9.2 艾滋病病毒药34

1.9.3 肝炎病毒药37

参考文献38

第2章 靶标的鉴定确认42

2.1 概述42

2.2 药物靶标的定义42

2.3 目前正在使用的药物靶标分类44

2.4 药物靶标受体45

2.4.1 g蛋白偶联受体45

2.4.2 配体门控型离子通道45

2.4.3 受体酪氨酸激酶46

2.4.4 核受体46

2.5 药物靶标酶47

2.6 药物靶标转运蛋白47

2.7 进行靶标鉴定确认的现代方法48

2.7.1 人类遗传学48

2.7.2 基因家族挖掘51

2.7.3 靶标发现中的基因表达分析51

2.7.4 蛋白质组学53

2.7.5 寡聚核苷酸55

2.7.6 模型生物56

2.8 治疗模式对药物靶标选择的影响60

2.9 未来展望61

参考文献61

第3章 体外和体内试验64

3.1 概述64

3.2 测试流程64

3.3 体外试验67

3.3.1 高通量筛选作为先导化合物的来源67

3.3.2 抑制效果的量度——ic50值69

3.3.3 溶解性71

3.3.4 非特异性（杂泛性）抑制剂72

3.3.5 抑制机制的研究73

3.3.6 如何识别别构抑制剂77

3.3.7 选择性78

3.3.8 紧密结合抑制79

3.3.9 慢结合抑制、可逆性和停留时间81

3.3.10 机制、动力学和效能比较83

3.3.11 细胞测试84

3.4 体内试验86

3.4.1 药物动力学和药效学（pk和pd）86

3.4.2 动物疾病模型88

3.4.3 中试放大89

3.5 展望89

参考文献90

第4章 药物发现中的药物动力学92

4.1 概述92

4.2 药物代谢93

4.2.1 药物代谢酶94

4.2.2 评估药物代谢的体外与体内模型96

4.2.3 代谢稳定性98

4.2.4 反应表现型98

4.2.5 药物－药物相互作用99

4.3 药物动力学基本原理100

4.3.1 药物动力学数据的非房室模型分析（nca）102

4.3.2 药物动力学的房室模型分析104

4.4 支持药物优化的药物动力学研究105

4.5 吸收与分布107

4.6 药物转运体109

4.7 蛋白结合111

4.7.1 蛋白质结合理论111

4.7.2 fu在清除和分布容积中的作用112

4.7.3 实验技术113

4.7.4 药物发现中对fu的优化114

4.8 药物动力学和药效学114

4.8.1 可逆的直接药效115

4.8.2 延时效应116

4.9 人体药物动力学预测118

4.10 小结120

参考文献121

第5章 心血管药物123

5.1 概述123

5.2 冠心病（chd）的早期研究史123

5.3 降血脂药物125

5.3.1 烟酸衍生物126

5.3.2 胆汁酸螯合剂（bas）127

5.3.3 纤维酸128

5.3.4 普罗布考129

5.3.5 羟甲戊二酰辅酶a（hmg-coa）抑制剂130

5.3.6 胆固醇吸收抑制剂134

5.3.7 降甘油三酯剂136

5.3.8 高密度脂蛋白增加剂136

5.4 抗高血压药物139

5.4.1 早期血管舒张药141

5.4.2 自主神经系统（交感神经阻滞药）治疗高血压142

5.4.3 利尿剂148

5.4.4 钙离子通道阻滞剂152

5.4.5 肾素－血管紧张素－醛固酮系统（raas）154

5.4.6 内皮素拮抗剂160

5.5 抗血栓药物161

5.5.1 抗血小板聚集药物163

5.5.2 抗凝剂168

5.6 溶血栓药物173

5.7 抗心绞痛药物175

5.8 抗心力衰竭药物175

5.9 未来展望177

参考文献177

第6章 降血糖药物184

6.1 概述184

6.1.1 葡萄糖的体内平衡184

6.1.2 糖尿病184

6.2 Ⅱ型糖尿病目前的治疗方法187

6.2.1 双胍类药物187

6.2.2 胰岛素分泌促进剂：磺脲类药物和格列奈类药物188

6.2.3 α－葡萄糖苷酶抑制剂191

6.2.4 pparγ激动剂：噻唑烷二酮类（tzds）药物191

6.2.5 基于肠促胰岛素的治疗方法193

6.2.6 胰淀素类似物196

6.3 Ⅱ型糖尿病的其他治疗方法197

6.3.1 胆酸螯合剂197

6.3.2 奥利司他197

6.3.3 溴隐亭198

6.4 新颖作用机制：Ⅱ型糖尿病未来的治疗方法198

6.4.1 钠－葡萄糖协同转运蛋白2（sglt-2）抑制剂198

6.4.2 下一代ppars200

6.4.3 葡萄糖激酶活化剂201

6.4.4 gpr119激动剂201

6.4.5 d－塔格糖201

6.4.6 11β－羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型（11β-hsd1）抑制剂202

6.4.7 二酰基甘油酰基转移酶1（dgat-1）抑制剂202

6.5 Ⅰ型糖尿病目前的治疗方法202

6.5.1 胰岛素202

6.5.2 胰岛素类似物204

6.6 Ⅰ型糖尿病未来的治疗方法207

6.6.1 胰岛素领域的发展207

6.6.2 对抗β细胞损坏的方法208

6.7 未来展望211

参考文献211

第7章 中枢神经系统药物218

7.1 概述218

7.2 抗精神病药物218

7.2.1 典型的抗精神病药——第一代219

7.2.2 非典型的抗精神病药——第二代220

7.2.3 新药物的最新进展222

7.3 抗抑郁药物224

7.3.1 单胺氧化酶抑制剂（maois）224

7.3.2 三环类抗抑郁药（tcas）225

7.3.3 选择性5－羟色胺再摄取抑制剂226

7.3.4 去甲肾上腺素及5－羟色胺再摄取双重抑制剂227

7.3.5 新颖途径227

7.4 癫痫和躁郁症药物230

7.4.1 较早的抗癫痫药物230

7.4.2 新型抗癫痫药物232

7.5 抗焦虑药物233

7.5.1 苯二氮？类药物233

7.5.2 新型抗焦虑药235

7.6 中枢性镇痛药物236

7.6.1 阿片类药物236

7.6.2 其他中枢镇痛药238

7.7 治疗药物滥用及注意力不足过动症药物238

7.7.1 药物滥用238

7.7.2 注意力不足过动症（adhd）239

7.8 神经退行性疾病药物240

7.8.1 阿尔茨海默症（ad）240

7.8.2 帕金森氏病（pd）242

7.8.3 亨廷顿舞蹈症（hd）244

7.8.4 肌萎缩性脊髓侧索硬化症（als）244

7.8.5 神经退行性疾病的新方向245

7.9 未来展望246

参考文献246

第8章 癌症药物255

8.1 概述255

8.2 癌症药物的发展历史256

8.3 抗代谢药物258

8.3.1 叶酸拮抗剂258

8.3.2 嘌呤和嘧啶抗代谢物259

8.4 烷化剂262

8.5 金属铂配合物264

8.6 植物和海洋天然产物265

8.7 拓扑异构酶抑制剂269

8.7.1 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂270

8.7.2 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂271

8.8 抗肿瘤抗生素273

8.9 酪氨酸激酶抑制剂274

8.10 激素281

8.10.1 抗雌激素281

8.10.2 雄激素282

8.10.3 芳构化酶抑制剂282

8.10.4 促性腺激素释放激素激动剂284

8.10.5 促性腺激素释放激素拮抗剂285

8.11 组蛋白去乙酰化酶抑制剂286

8.12 其他癌症药物288

8.13 小结290

参考文献290

第9章 抗炎和免疫调节药物297

9.1 概述297

9.1.1 先天性免疫反应297

9.1.2 适应性免疫反应298

9.2 花生四烯酸级联反应302

9.2.1 环氧合酶（cox）抑制剂303

9.2.2 环氧合酶－2（cox－2）抑制剂304

9.2.3 前列腺素i2（前列环素）308

9.2.4 前列腺素e2308

9.2.5 血栓素a2309

9.3 白三烯通路抑制剂310

9.3.1 5－脂氧合酶抑制剂310

9.3.2 白三烯受体拮抗剂311

9.4 抗组胺药物313

9.5 类固醇药物315

9.6 类风湿性关节炎药物318

9.6.1 甲氨蝶呤319

9.6.2 柳氮磺胺吡啶321

9.6.3 米诺环素322

9.6.4 羟氯喹322

9.6.5 来氟米特323

9.7 骨关节炎药物324

9.8 慢性炎症性关节炎和痛风药物325

9.8.1 秋水仙碱325

9.8.2 促尿酸排泄药物326

9.8.3 黄嘌呤氧化酶326

9.8.4 尿酸氧化酶326

9.9 多发性硬化症药物327

9.9.1 那他珠单抗（tysabri）327

9.9.2 β-干扰素327

9.9.3 米托蒽醌328

9.9.4 醋酸格拉替雷（克帕松）328

9.9.5 芬戈莫德329

9.1 0移植329

9.1 0.1 硫唑嘌呤329

9.1 0.2 环孢霉素330

9.1 0.3 他克莫司331

9.1 0.4 西罗莫司（雷帕霉素）331

9.1 1 抑制细胞因子产生或信号传递的生物制剂332

9.1 1.1 依那西普333

9.1 1.2 英夫利昔333

9.1 1.3 阿达木单抗（修美乐）333

9.1 1.4 戈利木单抗333

9.1 1.5 赛妥珠单抗334

9.1 2 b细胞疗法334

9.1 2.1 利妥昔单抗334

9.1 2.2 ocrelizumab335

9.1 2.3 奥法木单抗335

9.1 2.4 贝利木单抗（benlysta）335

9.1 3细胞毒性t淋巴细胞抗原4（ctla4）335

9.1 3.1 阿巴西普（奥瑞希纳）335

9.1 3.2 贝拉西普336

9.1 4 白细胞介素336

9.1 4.1 托珠单抗336

9.1 4.2 优特克单抗337

9.1 4.3 阿那白滞素337

9.1 4.4 康纳单抗338

9.1 4.5 利纳西普338

9.1 5安全性338

9.1 6小结339

参考文献339

第10章 抗菌药物346

10.1 概述346

10.2 抗生素的兴衰346

10.3 探索抗菌药所面临的挑战347

10.3.1 先导化合物347

10.3.2 细菌靶标348

10.3.3 耐药性348

10.3.4 外排泵和渗透性348

10.3.5 缺乏诊断349

10.3.6 临床试验349

10.3.7 商业前景349

10.4 抗生素的类型349

10.4.1 细胞壁生物合成抑制剂349

10.4.2 核糖体抑制剂358

10.4.3 dna和rna合成抑制剂367

10.4.4 细胞膜抑制剂372

10.5 新型抗菌药物发现的新兴战略376

10.5.1 在近期及未来临床研究中的全新的化合物376

10.5.2 探索的工具377

10.5.3 筛选379

10.5.4 新的靶点379

10.5.5 新兴策略380

10.6 小结380

参考文献381

第11章 抗病毒药物的发现391

11.1 概述391

11.2 人类免疫缺陷病毒hiv-1抑制剂395

11.2.1 hiv－1进入抑制剂397

11.2.2 hiv－1逆转录酶抑制剂400

11.2.3 hiv－1蛋白酶抑制剂404

11.2.4 hiv－1整合酶抑制剂409

11.3 乙型肝炎病毒抑制剂411

11.4 丙型肝炎病毒抑制剂413

11.4.1 hcv ns3蛋白酶抑制剂415

11.4.2 hcv ns5b rdrp抑制剂417

11.4.3 hcv ns5a抑制剂423

11.5 呼吸道病毒——流感病毒和呼吸道合胞病毒抑制剂425

11.5.1 流感病毒425

11.5.2 呼吸道合胞病毒（rsv）429

11.6 疱疹病毒抑制剂433

11.6.1 单纯疱疹病毒1型和2型434

11.6.2 水痘－带状疱疹病毒（vzv）434

11.6.3 人巨细胞病毒（hcmv）抑制剂435

11.6.4 爱泼斯坦－巴尔氏病毒（ebv，人类疱疹病毒第四型）抑制剂436

11.7 小结436

参考文献437

索引463